---18年磨一剑,从厦门名吃“土笋冻”到溶栓新药艰难探索

华侨大学分子药物教育部工程研究中心、医学院许瑞安、崔秀灵教授联合创新团队,联手深圳华大基因石琼教授,西北大学陈希教授在海洋创新药物研发取得重大进展,相关成果发表以“A novel type of facultative and plasminogen independent thrombolytic enzyme from Sipunculus nudus”为题,本月24日正式发表于Naturecommunications。

心脑血管疾病已跃居人类健康的第一大杀手,我国人类老龄化汹涌而来加剧这一问题严重性。尽管目前临床上已有一些成功的溶栓药物 ,但都是通过激活纤溶酶原而溶解血栓的。然而,在这个传统的溶栓途径中仍然存在三个主要的挑战。首先,纤溶酶原在血栓患者的结构构象中表达不足、突变或改变,限制了其可用性。其次,活性纤溶酶的大小与其前酶纤溶酶原无异,限制了其在血块内的渗透能力和功能。第三,大量的纤维蛋白降解产物(FDP) ,如 D-二聚体,依然存在,导致溶栓的反馈抑制作用。

海洋是巨大药物宝藏。2007年许瑞安教授对台湾海峡和南海地区的海洋资源进行了调查时,发现海洋星虫体内特异性纤溶酶具有丰富而组织特异的溶栓活性和临床应用潜力。强烈好奇心驱动让他们萌生出研发出新一代溶栓新药强烈遐想。他们条分缕析,反复验证,逐步揭开这一宝贵海洋特色生物资源的面纱,其间涉及海洋资源的保护和应用、生物多样性、基因组学、结构生物学、新药开发。在过去的18年里,他们从不同视角入手,开展了一系列一气呵成的基础研究、应用基础研究、临床前研究环环相扣的完整的画面。 2014年许瑞安和崔秀灵教授领衔以创建“台湾海峡纤溶酶基因库”为主题,联合深圳华大基因研究院石琼教授团队成功获得国家海洋创新经济示范项目立项,获得1,540万元资助,成为华侨大学首笔单笔超过千万的纵向科研经费,有力支撑这个饶有意义课题探索向纵深挺进。

博士生马国兴与深圳华大基因石琼教授团队担纲,首次解码海洋方格星虫全基因序列、转录组研究与生物多样性,相关成果分别在2011年,2015年,2024年刊载于国际Genebank上,为研发新一代溶栓新药提供坚实的基础;许教授、崔教授连续6届18年研究生以及青年教师唐明清课题组像火炬接力赛一样,一届接一届薪火相传,砥砺前行,反复验证这一特异纤溶酶特性与功力,同时为申报临床一期试验积累一系列必要的科学基础与实验数据。西北大学归国学人、结构生物学家陈希教授加盟团队,其漂亮的蛋白结构分析工作给这一研究珠联璧合。郑州大学一附院刘闯教授以及医工创新科技研究院(厦门)有限公司贡献他们的临床样本和技术力量,同时赋予这一工作未来临床应用的发展潜力。

三位国际权威评审专家均予以极高评价这一开创性研究: ①“These new discoveries gerent future development for better thrombosis therapeutics”;②“The overall picture emerging is of a fascinating, and potent ”; ③“An impressive array of experiments characterizing a3newseries of enzymes that act in assays as fibrinolytics.” 他们这一开创性的研究,揭示了从海洋星虫发现的一种新型的兼性、纤溶酶原非依赖性的溶栓酶(snFPITE),完全可以克服现有溶栓药物多种弊端。首先,新型兼性的snFPITE 不仅可以通过激活纤溶酶原途径溶解血栓,而且可以直接降解纤维蛋白途径。因此,可以双管齐下;对纤溶酶原异常的患者有更好的疗效,对正常纤溶酶原的患者也有较好的疗效。其次,新型兼性的snFPITE 激活纤溶酶原作为纤溶活性剂(Flaa) ,而不是传统的纤溶酶。因此,细小的 Flaa 能够穿透血栓并溶解血栓表面和内部的血栓。第三,snFPITE 可以降解纤维蛋白成超细的小肽片段,使溶栓周转更加顺利和快速。第四,与 PA 和纤溶酶相比,snFPITE 只受到纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI 1)和 α2-抗纤溶酶(a2AP)的轻度抑制,表明在血液循环过程中,仅有少量的snFPITE被猝灭。令人鼓舞的是他们的研究工作很好地证明了snFPITE 本身存在着一个新的、更有效新的“竞争抑制”机制的和条件反应。

他们在海洋方格星虫基因组和转录组测序中,鉴定出多达28个 snFPITE 潜在候选基因,其中10个含有正常典型蛋白水解酶三联体结构片段,在人与大鼠血液凝块的溶解实验中已被证实为具有溶栓功能,为今后溶栓新药物开发提供了宝贵的药物资源。此外,在此之前许瑞安教授指导博士生吴雅清与台湾海洋大学吴彰哲教授合作,发现海洋星虫内含生物多糖具有很好的降血脂功能,其研究成果2020年发表于国际科学杂志Marine Drugs上。

厦门特产“土笋冻”作为闽南众多美食珍品佼佼者之一,全基因解码闽南名吃“土笋冻”主要原料海洋方格星虫基因密码,并揭示其主要成分的生物学功能,有效地助力闽南美味佳肴名吃“土笋冻”从原始的营养食品向第三代功能保健食品乃至第4代溶栓新药的华丽转身。厦门城市规划在国家十年规划中已被国家明订为现代海洋城市,深度开发与充分利用厦门地区珍贵海洋生物资源必将为把厦门建设为名副其实21世纪现代海洋科学城提供坚实的物质基础。