在恐怖攻击事件结束的五年过后，圣徒帮老大（玩家）因为当年的英勇表现而早已获选为美国的总统，其他的圣徒帮成员们也理所当然地成为总统身边的幕僚与政府官员。不过好景不常，神秘的外星人毫无预警地侵略了地球，而他们的首要攻击目标正是世界强权美国的中央政府机关－白宫。虽然我们的美国总统（玩家）亲自上阵奋勇抵抗，但却依然无法抵抗外星人的高科技与超能力，包括总统与他的圣徒帮伙伴们在内，大量的地球人都惨遭外星人绑架，外星人的首领Zinyak 甚至依据总统的回忆，在虚拟实境系统中重现了那座工业都市－Steelport 铁港市，并将他的意识给囚禁在其中，而玩家的战斗也将从这座虚假但又令人熟悉的城市中展开。

你除了要在没有遭到外星人绑架的得力助手Kinzie Kensington 的帮助下，一步步渗透并瓦解外星人的电脑系统，同时还必须穿梭于虚拟与现实世界的两侧，拯救那些被囚禁的圣徒帮成员，并与伙伴们同心协力，拯救被外星人全面攻占的地球。

成为美国总统的三街圣徒帮老大，但最近的选民支持率似乎不太好看。

前来侵略地球的Zin 帝国皇帝－Zinyak。

落入外星人手中后，意识被囚禁在虚拟实境系统的美国总统。

而外星人却能在现实世界中掌握虚拟实境内的一切。